Lorenzo II (1492- 1519) styrte Firenze fra 1516 og til sin død, og var hertug av Urbino i samme periode.
Han ble leder av Firenze etter onkelen Giuliano de’Medici. Han var svært ambisiøs og ba sin andre onkel pave Leo X om å få tittelen hertug av Urbino. Dette startet en konflikt med den allerede eksisterende hertugen Francesco Maria I della Rovere og i kampene mellom dem ble Lorenzo såret. I 1517 fikk han tittelen gjennom en fredsavtale, men Mediciene hadde den bare til Lorenzos død i 1519. Da gikk tittelen tilbake til Della Rovere-familien.
Mens Medici-familien bodde i Roma i 1510 skal Lorenzo ha blitt far til en sønn med den fargede tjenestepiken Simonetta de Collevecchio. Sønnen fikk navnet Alessandro de’Medici og ble senere den første hertugen av Firenze. Men Alessandros opphav er likevel ganske usikkert. Andre hevder at han var den uekte sønnen til Giulio de’Medici, pave Clement VII.
I 1518 giftet Lorenzo seg med Madeleine de la Tour, datteren til greven av Auvergne. De fikk datteren Catherine året etter. Hun ble etter hvert dronning av Frankrike, gift med Henri II – et ekteskap som ble forhandlet frem av den neste Medici paven – Clement VII.
Tre uker etter at datteren ble født, døde Lorenzo av «sykdom og utmattelse», men noen sier at det var av syfilis. Madeleine døde rett før ham. Pavene Leo og Clement ble verger for Catherine og hun vokste opp delvis hos familien og i kloster. Lorenzos grav er i Medici-kapellet i San Lorenzo kirken i Firenze. Niccolo Machiavelli dediserte sitt verk Prinsen til ham.
