Piero (1472 – 1503) var den eldste sønnen til Lorenzo de’Medici og Clarice Orsini. Han fikk opplæring av Angelo Poliziano og Marsillo Ficino med det mål å etterfølge sin far som overhode av Firenze. Men hans svake, arrogante og udisiplinerte karakter gjorde ham uegnet for rollen. Han var i konstant krangel med sine fettere Lorenzo og Giovanni, sønnene til Pierofrancesco de’Medici, som var eldre og rikere og som ønsket å overta hans posisjon.
I 1486 ble han gift med Alfonsina Orsini, datteren til greven av Tagliacozzo. De fikk to barn – Lorenzo II og Clarice de’Medici.
Pieros far Lorenzo de’Medici hadde forhandlet frem en skjør fredsavtale mellom de italienske statene, men denne kollapset i 1494 da Charles VIII av Frankrike krysset Alpene for å gjøre krav på kongedømmet Napoli. For å komme dit ba ham om å få støtte fra Firenze og lov til å passere gjennom Toscana. Piero ventet fem dager før han svarte at Firenze ønsket å være nøytral. Noe av grunnen til dette var nok at hans kone Alfonsina hadde tett bånd til hoffet i Napoli. Dette likte den franske kongen dårlig og bestemte seg for å invadere Toscana. Piero forsøkte å yte motstand, men fikk liten hjelp fra eliten i Firenze som da var under innflytelse av den fanatiske dominikanske munken Savonarola. Selv fetterne hans Lorenzo og Giovanni allierte seg med den franske kongen.
Forvist fra Firenze
Da han ikke fikk noe støtte i Firenze, dro Piero til Charles VIII uten å rådføre seg med byrådet i Firenze og forsøkte å vinne hans vennskap ved å overgi store deler av Toscana, inkludert byene Pisa og Livorno. Befolkningen i Firenze ble rasende og Piero og familien måtte flykte til Venezia. Familiens palass ble plyndret og en ny republikk ble formet i Firenze uten Mediciene. De fikk ikke returnere til byen før i 1512.
Piero og familien levde nå av å selge unna verdier som Lorenzo de’Medici hadde samlet. Han prøvde flere ganger å gjeninnta Firenze, men mislyktes. I 1503 druknet han i elven Garigliano mens han flyktet fra et slag som hans allierte franske styrker hadde tapt. Han ble begravet i Monte Cassino klosteret.
