Henri II ble tronarving etter at den eldre broren Francois døde i 1536. Han videreførte mye av farens politikk når det gjaldt krigen mot habsburgerne i Italia og kampen mot protestantene, men også hans interesse for kunst.
Henri ble født i 1519 som den nesteldste sønnen til Francois I og Claude av Frankrike. Hans eldre bror Francois skulle arve tronen. Faren ble tatt til fange av den tysk-romerske keiseren Charles V i slaget ved Pavia i 1525 og holdt fanget i Spania. For å få ham løslatt ble man enige om at Henri og broren Francois skulle ta farens plass i fangenskap. De ble sittende fanget i fire år og opplevelsen satte sitt preg på både den fysiske og psykiske helsen til guttene.
Diane de Poitiers
Henri giftet seg med Catherine de’Medici 28. oktober 1533 da de begge var 14 år gamle. Arveprinsen Francois levde fortsatt og Henri var ikke ment for tronen. Året etter startet han en romanse med den 35 år gamle enken Diane de Poitiers. Forholdet mellom dem hadde vært nært siden hun var den som trøstet den 7 år gamle Henri før han dro i fangenskap i Spania. Hans egen mor hadde død et par år tidligere.
Catherine hadde ingenting å stille opp mot den verdensvante, selvsikre og intelligente Diane og ble satt i skyggen. Diane oppmuntret likevel Henri til å besøke Catherines seng med jevne mellomrom for å skaffe arvinger. De fikk ni barn sammen. Da arveprinsen Francois døde etter en tenniskamp i 1536, ble Henri arving til tronen. Han etterfulgte faren på tronen på sin egen 28 års dag og ble kronet 25. juli 1547 i Reims
Krig og religion
Henri fortsatte forfølgelsen av protestanter, særlig calvinistene som ble kalt hugenotter. De ble straffet med tap av eiendeler, forbud av bøker, og han kuttet av tungene deres og brente dem på bålet.
Den åttende italienske krigen i 1551-1559 begynte da Henri erklærte krig mot den tysk-romerske keiseren for å gjenvinne Italia og ødelegge habsburgisk dominans i Europa. Selv om han forfulgte protestanter i Frankrike, hindret ikke det ham i å alliere seg med protestantiske, tyske fyrster som var i opposisjon til Charles V. Han hadde noe fremgang på slagmarken, men forsøket på å invadere Toscana i 1553 ble slått tilbake i slaget ved Marciano.
Etter at Charles V abdiserte i 1556, ble det tysk-romerske riket delt i to mellom Philip II av Spania og den nye tysk-romerske keiseren Ferdinand I. Henri konsentrerte seg nå om områdene rundt Flandern som tilhørte Philip. Da England ble med i krigen, førte det til at de mistet sitt siste landområde på kontinentet Calais til Frankrike. Til tross for at Henri hadde fremgang i Nederland, måtte han likevel signere fredsavtalen i Cateau-Cambrésis med Elizabeth I og Philip II i april 1559 og avstå fra kravet om territorier i Italia. Frankrike beholdt Calais, og Philip II giftet seg med Henris datter Elizabeth av Valois.
En smertefull død
Henri oppdro den unge skotske dronningen Mary Stuart ved hoffet i håp om å bruke henne for å gjøre et dynastisk krav på Skottland. 24. april 1558 giftet hun seg med Henris 14 år gamle sønn, arveprinsen Francois. Han fikk Mary til å skrive under på et hemmelig dokument som sikret fransk styre i Skottland selv om Mary skulle dø uten å få en sønn med Francois. Men Francois døde barnløs bare 18 måneder etter Henri og det franske kravet på den skotske tronen forsvant.
Henri var en ivrig jeger og deltaker i ridderturneringer. I anledning freden i Cateau-Cambrésis, og Philip II og Elizabeth av Valois’ bryllup ble det 30. juni 1559 avholdt en turnering i nærheten av Place des Vosges. Henri deltok iført Diane de Poitiers farger og han ble truffet i øyet av fragmenter fra den splintrede lansen til Gabriel Montgomery. Kongens lege Ambroise Paré forsøkte å behandle ham, men øye- og hjerneskaden førte til blodforgiftning og Henri døde 10. juli 1559. Mens han lå skadet ba han flere ganger om at Diane de Poitiers skulle komme og besøke ham, men Catherine de’Medici nektet henne adgang. Etter hans død sendt hun Diane i eksil. Henri ble gravlagt i St Denis.