Guildford var nest yngste sønn av de totalt tretten barna til John Dudley, hertug av Northumberland og Jane Guildford. Dudley-familien het opprinnelig Sutton og ble herrer av Dudley Castle tidlig på 1300-tallet. Guildfords bestefar var Edmund Dudley, rådgiveren til Henry VII som ble henrettet etter kongens død.
Strategisk giftemål
Guildford vokste opp i en protestantisk familie og fikk en humanistisk utdannelse. Faren ble riksforstander, Lord President of the council, for Edward VI og virket mer eller mindre som regent i årene 1550-1553. Han prøvde først å gifte bort Guildford til Margaret Clifford i 1552, men da dette ikke lykkes, giftet han bort sønnen til Jane Grey isteden. Margaret og Jane var kusiner og de var begge oldebarn av Henry VII, men Jane var høyere oppe i arverekken.
25. mai 1553 ble det feiret trippelbryllup på Durham Palace. Guildford giftet seg med Jane. Hans søster Katherine giftet seg med Henry Hastings, arving til jarlen av Huntingdon og Janes søster Catherine giftet seg med Lord Herbert, arving til jarlen av Pembroke.
Kort karriere som kongelig
Da Edward VI døde seks uker senere, ble Jane utnevnt til dronning og ekteparet ble ført til Tower of London i påvente av kroningen. Guildford forventet at Jane skulle utnevne ham til konge, men det nektet hun å gjøre fordi det krevde godkjennelse av Parlamentet. Hun ga ham i stedet tittelen hertug av Clarence. Svigermoren ble så sint at hun beordret Guildford til å forlate både ektesengen og Tower, men Guildford ble og skal ha tatt styringen over rådsmøtene og tiltalt seg selv som konge.
Så fort Mary Tudor hørte om brorens død, erklærte hun seg som dronning og krevde lojalitet fra kongens råd. Etter ni dager skiftet stemningen i Parlamentet og Mary ble erklært som den rette dronningen – til og med Janes far Henry Grey byttet side. Jane og Guildford ble tiltalt for forræderi og flyttet fra den kongelige residensen i Tower til fangehullene sammen med flere medlemmer av Dudley-familien.
Dronning Mary ønsket å spare livene til Jane og Guildford, men etter et opprør blant folket mot hennes planlagte ekteskap med Philip II av Spania, ble Jane igjen sett på som en trussel. Den 12. februar 1554 ble Guildford henrettet ved halshugging og Jane fulgte etter noen timer senere. De er gravlagt sammen i St Peter ad Vincula-kapellet i Tower of London.
